Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) hat den Startschuss für die voraussichtlich erste klinische Studie einer allogenen chimären Antigenrezeptor- (CAR-) T-Zelltherapie für multiples Myelom gegeben.

Die potenzielle neue Myelom-CAR-T-Zelltherapie, bekannt als UCARTCS1, wird vom französischen Biopharma-Unternehmen Cellectis entwickelt. Das Unternehmen gab Anfang dieser Woche bekannt, dass die FDA Ende Januar die Anwendung von Investigational New Drug (IND) für UCARTCS1 genehmigt hat.

Dank der IND-Zulassung kann Cellectis seine Pläne für MUNDI-01, eine Phase-1-Dosis-Eskalationsstudie mit UCARTCS1, vorantreiben. Das Unternehmen hat nicht bekanntgegeben, wann die Studie beginnen wird oder wie viele Patienten sich einschreiben werden, aber es heißt, dass mindestens drei Krebszentren in den USA an der Studie teilnehmen werden: zwei in der Region New York City und eines in Texas.

Bisher wurden die als mögliche Therapien für das multiple Myelom getesteten CAR-T-Zelltherapien autologe CAR-T-Zelltherapien. So wie bei autologen Stammzelltransplantationen Patienten erneut mit ihren eigenen Stammzellen infundiert werden müssen, verwenden autologe CAR-T-Zelltherapien gentechnisch hergestellte T-Zellen, die aus eigenen T-Zellen stammen.

Andererseits stammen allogene CAR-T-Zelltherapien von Donor-T-Zellen, so wie allogene Stammzelltransplantate Donorstammzellen verwenden.

UCARTCS1 Nicht die einzige in Entwicklung befindliche allogene CAR-T-Zelltherapie

UCARTCS1 ist darauf ausgerichtet, auf CS1, auch bekannt als SLAMF7, zu zielen, ein Protein, das häufig in Myelomzellen vorkommt. Empliciti (Elotuzumab), ein monoklonaler Antikörper, der bereits in den USA und anderen Ländern zur Behandlung des multiplen Myeloms zugelassen ist, richtet sich auch gegen CS1.

Neben UCARTCS1 werden verschiedene andere allogene CAR-T-Zelltherapien als mögliche multiple Myelomtherapien entwickelt. Dazu gehören ALLO-715 von Allogene Therapeutics, P-BCMA-ALLO1 von Poseida Therapeutics und CTX120 von CRISPR Therapeutics.

Alle drei dieser anderen allogenen Therapien zielen auf das B-Zell-Reifungsantigen (BCMA) ab, das auch das Ziel der bekanntesten autologen CAR-T-Zell-Therapien ist, die als Myelom-Therapien in der Entwicklung sind, einschließlich bb2121 und JNJ-68284528 (LCAR-B38M). .

Obwohl UCARTCS1 wahrscheinlich die erste in einer klinischen Studie getestete allogene CAR-T-Zelltherapie ist, liegen die anderen allogenen Therapien nicht weit dahinter. Allogene beabsichtigt auch, in diesem Jahr eine Phase-1-Studie mit ALLO-715 zu starten, und Poseida plant für dieses Jahr oder Anfang nächsten Jahres die erste Studie mit P-BCMA-ALLO1.

Mögliche Bedeutung der allogenen Therapie

Obwohl allogene CAR-T-Zelltherapien und allogene Stammzelltransplantationen beide auf Spenderzellen angewiesen sind, unterscheiden sie sich in bedeutender Weise. Allogene CAR-T-Zelltherapien sollten umfangreicher eingesetzt werden können als allogene Stammzelltransplantate, da sie nicht die Art von Spender-Empfänger-Gewebe erfordern, die für allogene Stammzelltransplantate erforderlich ist. Diese Gewebeanpassung ist bei allogenen Stammzelltransplantaten notwendig, um die Wahrscheinlichkeit einer Transplantat-Wirt-Erkrankung, der potenziell lebensbedrohlichen Komplikation, zu verringern, die auftritt, wenn das Immunsystem eines Patienten gespendete Stammzellen abstößt.

Bei allogenen CAR-T-Zelltherapien werden die Chancen einer Transplantat-Wirt-Krankheit durch das Design minimiert. Einige der genetischen Modifikationen, die gespendeten T-Zellen unterliegen, werden bei der Umwandlung in allogene CAR-T-Zelltherapien durchgeführt, da sie verhindern, dass die veränderten T-Zellen vom Immunsystem eines Patienten abgestoßen werden.

Da für allogene CAR-T-Zelltherapien keine Gewebeanpassung erforderlich ist, können die Behandlungen regelmäßig und in großem Umfang durchgeführt werden. Dies bedeutet, dass allogene CAR-T-Zelltherapien wahrscheinlich zwei entscheidende Vorteile gegenüber autologen CAR-T-Zelltherapien haben:

• Verfügbarkeit – Wenn ein Arzt entscheidet, dass ein Patient mit einer allogenen CAR-T-Zelltherapie behandelt werden muss, kann er fast sofort behandelt werden. Daher werden allogene CAR-T-Zelltherapien manchmal als „handelsübliche“ CAR-T-Zelltherapien bezeichnet. Bei autologen CAR-T-Zelltherapien kann die Behandlung erst beginnen, wenn die T-Zellen eines Patienten geerntet, zur Verarbeitung geschickt, modifiziert und dann zur Infusion zurückgegeben werden.
• Produktionskosten – Die Herstellung einer allogenen CAR-T-Zelltherapie kann in großem Umfang durchgeführt werden, und nicht die für die autologen CAR-T-Zelltherapien erforderliche chargenweise Basis. Mit allogenen Therapien kann es auch einfacher sein, die Produktion in Teilen der Welt zu lokalisieren, in denen Arbeitskräfte, Ausrüstung und Laborraum günstiger sind. Mindestens eine Studie legt nahe, dass allogene CAR-T-Zelltherapien 95% weniger kosten können als autologe CAR-T-Zelltherapien ( Harrison et al., Cytotherapy, 2019)). Wenn dies der Fall ist und niedrigere Produktionskosten zu niedrigeren Preisen für allogene CAR-T-Zelltherapien führen, sind Ärzte und Gesundheitssysteme möglicherweise eher bereit, sie bei einer größeren Anzahl von Patienten einzusetzen und mehr als ein einziges CAR-T zu beschäftigen. Zelltherapiedosis pro Patient (wie es typischerweise bei CAR-T-Zelltherapien der Fall war).

Es bleibt jedoch abzuwarten, ob allogene CAR-T-Zelltherapien ebenso wirksam sind wie autologe CAR-T-Zelltherapien. Befürworter allogener Therapien argumentieren, dass sie, da sie aus den Zellen gesunder Spender stammen, das Potenzial haben, wirksamer zu sein als vergleichbare autologe Therapien. Klinische Studienergebnisse deuten noch nicht darauf hin, dass dies der Fall sein wird.

Erste Ergebnisse für UCART19, eine allogene CAR-T-Zelltherapie, die als mögliche neue Behandlung für akute lymphoblastische Leukämie (ALL) getestet wird, deuten nicht darauf hin, dass sie eindeutig wirksamer ist als Kymriah (Tisagenlecleucel), ein vergleichbarer autologer CAR-T-Antikörper. Zelltherapie, die bereits von der FDA als Behandlung für ALL genehmigt wurde. Sowohl UCART19 als auch Kymriah zielen auf CD19, ein Protein, das häufig bei Krebszellen vorkommt, die bei Patienten mit ALL häufig vorkommen. (Kymriah, ursprünglich als CTL019 bekannt, wurde auch bei Patienten mit multiplem Myelom getestet .)

Wirkt Allogene gleich heilend?

Wenn Menschen mit multiplem Myelom das Wort „allogen“ hören, denken sie nicht nur als „Spender“; Sie denken auch „potenziell kurativ“. Dies liegt daran, dass allogene Stammzelltransplantate, insbesondere wenn sie bei Patienten durchgeführt werden, die eine tiefe Reaktion auf die Induktionstherapie erreicht haben, für einige Patienten mit multiplem Myelom ein Heilmittel darstellen können.

Dies bedeutet jedoch nicht, dass allogene CAR-T-Zelltherapien das gleiche heilende Potenzial haben können. Bei allogenen Stammzelltransplantaten wird ein Großteil des Immunsystems eines Patienten durch das Immunsystem eines gesunden Spenders ersetzt. Stammzellen sind viel mehr als T-Zellen, der Typ der weißen Blutkörperchen, der in der CAR-T-Zelltherapie verwendet wird. Stammzellen sind die Quelle jeder Art von Blutzellen, einschließlich T-Zellen, natürlicher Killerzellen und aller anderen Arten von Blutzellen, die an der Abwehr des Körpers gegen Krebs und andere Krankheiten beteiligt sind.

Obwohl sich allogene CAR-T-Zelltherapien bei einigen Patienten als kurativ erweisen können, werden sie höchstwahrscheinlich aus anderen Gründen als der Tatsache, dass die Therapien allogen (dh von Spendern abgeleitet) sind, sein.

Weitere Informationen zur UCARTCS1-Testversion

Weitere Informationen zur FDA-Zulassung der klinischen Studie UCARTCS1 finden Sie in der entsprechenden Pressemitteilung von Cellectis .

CAR-T-Zellen zählen zu den großen Hoffnungsträgern in der Krebsmedizin. Das Uniklinikum Würzburg spielt bei der Erforschung, Anwendung und Ausweitung dieses neuen Arzneimittelprinzips eine international bedeutende Rolle.

T-Zellen sind weiße Blutkörperchen, die der Immunabwehr dienen. Leider sind sie in ihrem natürlichen Zustand für Tumorzellen „blind“. Durch gentechnologische Veränderungen können sie allerdings für jeweils eine spezifische Krebsart maßgeschneidert „scharfgestellt“ werden (siehe Kasten). Diese CAR-T-Zellen sind in den letzten Jahren in den Fokus der internationalen Krebstherapieforschung und der biopharmazeutischen Entwicklung gerückt. Das Uniklinikum Würzburg (UKW) arbeitet hier seit einigen Jahren in der Weltelite mit – sowohl in der präklinischen Entwicklung, wie auch in der Anwendung der ersten einsatzfähigen Präparate.
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Zum ersten Mal wurden in Deutschland Patienten, bei denen ein rezidiviertes oder refraktäres multiples Myelom (rrMM) vorliegt und die sich daher bereits in späteren Therapielinien befinden, in die Phase-2-CAR-T-Studie KarMMa (bb2121-MM-001; NCT03361748) (1) eingeschlossen. Die Studie untersucht die Sicherheit und Wirksamkeit der neuartigen CAR-T-Zelltherapie bb2121. Das Prüfpräparat wird derzeit in mehreren klinischen Studien erprobt.
Quelle: Journal Onkologie
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